Chai Discovery's Bitter Lesson: Drug Design Is Another Scaling Problem

Chai Discovery 用自研 AI 模型把抗体分子设计命中率从 0.1% 提升到 15%，服务 Eli Lilly、Novartis、Pfizer 等药企。

药物 AI 不会减少实验室，反而会让它更忙

Josh 和 Matt 是 Chai Discovery 的联合创始人。这家公司想做的，不是让 AI 替药企“猜”几个分子，而是把分子设计变成一套可反复调用的工程系统。Josh 曾在 OpenAI 早期团队参与 GPT-1、GPT-2 和 scaling laws（规模定律：数据、模型、算力变大后，能力会如何变化）；Matt 从理论计算机科学转入深度学习与蛋白质结构预测。两人的共同判断是：生物不是不能工程化，只是还缺少像软件工程那样的抽象层、验证循环和设计工具。

这期回答了 7 个问题：

1. AI 能设计分子后，为什么实验室工作量可能不降反升？
2. 抗体设计命中率从千分之一到 15%，究竟改变了什么？
3. 为什么 Chai 认为生物模型的关键不是堆功能，而是删模块？
4. 湿实验明明很慢，为什么反而可能比代码生成更容易验证？
5. 为什么抗体工程师不该在模型能力成熟前就被招进来？
6. Chai 为什么宁可做制药基础设施，也不自己推进药物临床？
7. 从“能生成分子”到“精确指定药物属性”，还差哪一步？

被问到药物研发中，“可工程化”的部分会不会逐步挤掉真实世界测试时，Josh 先把实验室的位置钉得很牢：它不是旧流程里等待被淘汰的后端，而是判断模型有没有说对话的验证器。传统 drug discovery 之所以叫“发现”，是因为研究者常常像在干草堆里找针：筛几百万、几亿个分子，才碰到一个可能有效的候选物。AI 若能根据理想分子的描述，直接产出可测试候选物，表面上看，筛选数量似乎应当下降。

但 Chai 的判断恰好相反：候选物质量提高后，每一次实验更有回报，实验室反而会接到更多设计假设。Josh 用软件业作类比：程序员更高效，并没有让软件工程师变少；需求会因为能做的事变多而扩张。"The same way there's more software engineers or there's more demand for software engineers now that they become more productive, there might be more demand for the lab."（就像软件工程师的生产率提高后，软件工程师的数量和需求反而更多了一样，实验室的需求也可能更多。）

这意味着，瓶颈会从“怎样从海量库里捞到一个候选物”，移动到“怎样更快地验证更多、更大胆的设计”。以前实验室大量时间花在低命中率的盲筛；以后，它可能更像高速质检线，持续给模型反馈：哪个分子真结合了靶点，哪个能被制造，哪个设计假设错了。边界也很清楚：AI 没有取消湿实验。分子是否在真实体系里有效，仍要靠实验读数裁决；模型越大胆，越需要实验室把它拉回现实。

被问到 Chai 最新模型为什么被视作能力跃迁时，Josh 给出一个比“生成得更漂亮”更硬的指标：binding rate，即设计出的分子在实验室中真正能和目标结合的比例。Chai 创业时，抗体设计的业内水平大约是 0.1%。换算过来，设计 1,000 个抗体，实验室里约只有 1 个命中。这样的结果不只意味着筛选账单吓人，更意味着反馈极弱：很多靶点可能一个命中也没有；即使有命中，也很难比较这些分子是否具备其他药物属性。

Chai-2 的数字约为 15%。"We got to with our chi-2 model about like a 15% success rate."（借助 Chai-2 模型，我们达到了大约 15% 的成功率。）同样筛 1,000 个分子，理论上会从约 1 个命中变成约 150 个。Matt 说，两人原先预算时觉得，20% 命中率也许要等 3 到 4 年；甚至当时认为，1%——也就是 100 个里有 1 个——已经会是突破，实际进展比预想快得多。

这意味着 15% 的意义不只是“少做一些无效实验”。当命中物从个位数变成上百个，团队才有样本量去观察规律：哪些分子不仅结合，而且可制造；哪些结构更可能具备需要的治疗性质；哪类设计应被模型放大。实验结果不再是偶然捡到一根针，而能变成下一轮优化的梯度信号。反面也要看清：命中只说明“结合了”，不等于可以直接上市。可制造性、其他药物性质和后续验证，仍在后面排着队。

被问到生物数据怎样寻找 scaling laws、模型架构是否需要越来越复杂时，Matt 的答案带着一点反直觉：先删。Chai 1 有 23 个不同子模块。每加一个模块，研究团队就多了一套需要单独理解的行为和动态；当模型出问题时，很难判断究竟是哪一层造成结果变化。这样的研发方法像一台装了 23 个独立按钮的机器，每次调参都要猜该碰哪一个，研究过程本身就很难规模化。

所以 Chai 自称是一家“bitter lesson pill company”。这个说法来自 AI 圈的“苦涩教训”：长期看来，靠更多数据、更大模型和更多算力形成的通用方法，常常胜过人类手工堆出的精巧规则。Matt 描述团队面对复杂架构时的提问是："How do I simplify this? How do I identify like what's what's really important?"（我怎么把它简化？我怎么识别出真正重要的东西？）他们的模型从零构建，不是把现成语言模型微调到蛋白质数据上，再不断贴补任务模块。

这意味着，Chai 想建立的不是一套“某个难题来了就加一个功能”的工具箱，而是少数能预测、能复用的缩放方向。若数据、模型、算力扩张带来的改善可被持续测量，下一代模型就能在同一主干上累积；反过来，不能带来泛化能力的复杂模块，即使短期救了一个案例，也可能拖慢长期迭代。这里没有否认生物本身复杂，而是要求把复杂性压缩成模型能学习的表示。前提是，他们确实找到了可靠的规模定律；否则，“少模块”也可能只是少了能力。

被问到生物是否是一个难以验证的 AI 领域时，Josh 先泼了一盆冷水：湿实验的误差条很大。实验中正负 5% 的变化，可能根本没有统计意义。因此，不能把生物模型的进步讲成代码 benchmark 那种线性爬分——从 16% 到 17%，再到 18%，在生物里未必说明模型真的更强。若团队盯着微小变化，很容易把噪声误认成突破，再围绕一个假信号继续加码。

但慢和难，不等于不可验证。代码生成可以检查程序是否编译、是否通过单元测试，却仍难判断代码是否难维护、是否留下“技术债”。分子则有许多可直接测量的属性：是否结合目标、是否能制造。实验读数可能要等几天甚至几周，但问题可以明确地问，结果也能明确地回。Josh 的标准是："you also need to be really honest with yourself about whether you're making progress or not."（你还必须对自己足够诚实：你到底有没有取得进展？）

这意味着，生物 AI 的竞争不该由一次演示或一张漂亮曲线决定，而要看能否跨任务、跨属性地越过噪声，拿出足够大的稳定提升。评测体系不是论文附录，而会变成产品本身的一部分：模型每升级一次，都要证明它不只是某两个新任务上偶尔好看。边界同样现实：实验慢、噪声大，验证成本很高。因此团队必须追求实质性的模型改变量，不能拿几个百分点的波动当作胜利。

被问到怎样搭建化学、生物、AI、产品都齐备的“复仇者联盟”团队时，Josh 给出的做法不是一开始就把所有专家招齐。Chai 的创始团队最初以 AI 研究人员为主，因为当时最紧急的问题是：模型能不能在生物领域跑起来，缩放方向在哪里。等到 Chai 2 阶段，团队才开始引入顶尖抗体工程师和科学家。Andy Young 加入时，外界甚至猜测 Chai 是否要转向自建全栈药物管线，因为他在抗体领域经验深厚。

但 Chai 的逻辑是，专家要在模型跨过能力门槛后才产生杠杆。Josh 说，一些复杂的多特异性抗体——也就是能同时识别多个目标或位点的抗体——起初连 Chai 2 也处理不了。相关专家到岗后，又过了几周，模型才达到能支持这些案例的水平。"with each generation of model, the kind of people we've needed for the next milestone has has changed."（随着每一代模型演进，我们为下一个里程碑所需要的人才类型也一直在变化。）

这意味着，深科技公司的组织不是一张一次画完的编制表，而应当跟着能力边界动态扩张。模型不行时，提前堆很多领域专家，可能让他们只能等待；模型一旦能用，抗体工程、产品界面、安全和大规模 GPU 基础设施又会突然变成新瓶颈。Chai 还刻意保持小团队，让每个人略微超负荷，以此逼出优先级。代价是，这种策略高度依赖模型快速跨阈值；如果关键能力长期没有出现，后续人才也难把知识转成实际产出。

被问到为什么不像 Isomorphic 那样自己推进药物，而选择为药企提供基础设施时，Josh 说，Chai 的创始团队并不陌生全栈路线：他们此前做过 AI 模型，也把药物推进过临床。但这次，他们宁可把更多资金继续投向模型，而不是把资源分流到临床试验。与药企合作产生的收入，又能反过来支持下一代模型；合作方包括 Eli Lilly、Novartis、Organics 和 Pfizer。

这条路线看起来少了一些“自己做出明星药”的想象空间，实际上更难。若只做少数几个靶点，公司可能造出很精美的分子，却无法知道模型能否泛化到行业一年还要处理的另外 500 个分子。内部药化团队还可以对不完美的候选物“修补”；交付给外部伙伴的模型则必须当场产生价值。Josh 说得很直接："If you go and and partner with people, you just you just can't fool yourself."（如果你去和合作伙伴一起做，你就没法自欺欺人。）

这意味着，合作不仅是销售渠道，还是最苛刻的外部评测系统。不同药企、不同靶点、不同项目会持续逼问同一个问题：模型究竟是对某个案例有效，还是对一类问题有效？药企也不是被动接受技术宣传的客户；它们会测试每一项主张。Chai 因而必须优先建设可复用的模型基础设施，而不是靠单一临床故事证明自己。边界在于，这种商业模式要求模型交付时已经足够成熟，不能把“之后再修”当作默认方案。

被问到未来 6 到 12 个月最兴奋什么时，Matt 没有只谈更高命中率，而是把问题推到“控制能力”。Josh 的观察是，一年前，人们还很难 zero-shot——即不给某个具体项目先积累一轮专属实验数据——直接生成一个分子，并有把握让项目继续往下走。如今，情况已在变化：有人可能 zero-shot 得到一个分子后，就认真考虑把项目推向临床。

但“能得到一个不错的 binder”，也就是能结合靶点的分子，仍不是分子 CAD 的终点。Matt 想要的是，面对一个给定靶点，研究者可以明确写出规格，而不是只希望亲和力足够好。例如，他提到希望能要求模型生成 “exactly a 10 animal or binder or things like that” 这类符合指定条件的结果。用他的原话说，下一阶段的核心是："what what can we unlock next and like how do we make these things more controllable"（接下来还能解锁什么？我们又怎样让这些东西变得更可控？）

这意味着，竞争会从“谁能找到结合分子”转向“谁能把多个药物属性写成可执行约束”。真正的设计工具应当像工程师写规格一样工作：给定靶点、希望的结合表现以及其他要求，模型输出的不是碰运气的候选物，而是更接近规格的方案。届时，药物设计才更像 CAD，而不是高级筛选器。Matt 也明确承认，这件事尚未完全解决；他们认为自己在突破边缘，但还不能保证按任意指定属性稳定生成分子。

被问到分子计算机辅助设计套件成熟后，未来十年医药会怎样变化时，Josh 把目标落在一个很具体的时间尺度上：从一个想法到可测试假设的循环，今天可能要约 9 个月；如果缩短为 9 周，甚至 9 天，每压缩一个数量级，可被检验的想法数量都会大幅增加。这里的关键不是单纯追求“更快”，而是让原先无法承受的试错次数变得可承受。

这也解释了为什么研发速度和难靶点不是两条平行线。阿尔茨海默病长期难以成药，行业虽有进展，却仍未达到希望的程度。个性化医疗和罕见病则面对另一种难题：患者群体小，传统研发成本很难摊薄，商业上往往不划算。若设计、验证和迭代的成本下降，这些曾被预算和周期挡在门外的问题，才可能被连续尝试。Josh 的表达很克制："if we can like iterate through hypothesis a lot faster, then maybe it'll be easier to crack it."（如果我们能更快地迭代假设，那么或许就更容易攻克它。）

这意味着，所谓“难病可解”，未必来自某一次神奇发现，更可能来自验证循环加速后，研究者终于可以系统地试更多假设、排除更多错误路径。速度让难题进入工程化范围，也让小市场的研发开始有经济可行性。但别把它理解成自动通关：循环再快，也不能保证最初的生物学假设正确；AI 能缩短知道“错了”的时间，却不能替自然界把错误答案变成正确答案。

把这 7 条放在一起看，Chai 的主线不是“AI 终于可以跳过实验室”。恰恰相反，第一条“AI 提高设计效率后，实验室可能比以前更忙”，和第四条“生物实验反馈虽慢，却可能比代码评测更诚实”，说的是同一件事：模型负责提出更高质量、更具体的设计，实验负责用真实读数把幻想和进展分开。

第二条里从 0.1% 到约 15% 的命中率，之所以重要，也不是因为一个数字好看，而是因为命中物数量足够后，实验才有能力为模型提供有意义的反馈。第六条“不自己做药反而更难”则把这套反馈推到外部：不同药企、不同项目不允许模型只在自家样本里表现好。第七条所说的“可控性”，最终要求的也是同一种能力——把模糊愿望变成可验证规格，再让实验把规格逐项验收。

因此，Chai 想重构的是一个复利循环：模型提出可控设计，实验诚实验证，新数据再反哺模型。对读者自己的工作也有一个很实际的提醒：当某项 AI 能力看似替代了某个环节，不妨先问，它是否会让前后环节的吞吐量更高、标准更严、需求更大。真正被重写的，往往不是某一个岗位，而是“提出假设—验证假设—修正假设”这条链路的速度与成本。