Why AlphaFold Didn't Solve Protein Folding — Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub

DeepMind 的 Pushmeet 说 AlphaFold 只是"复现 PDB 里已有的结构"，蛋白质真实动态远未解决，别停掉相关经费。

"蛋白质折叠已被解决"是过去五年最常被引用的一句话，但参与 AlphaFold 的当事人说：我们只是把别人测好的结构复现了一遍，蛋白质怎么动、怎么变形，一概不知。这期两位建模者把"数据优先还是模型优先"这个老问题拆开讲，答案不是二选一，而是先看问题需要什么。

AlphaFold 2 发布五年，媒体说问题解决了，但当事人 Pushmeet 说这话只对了一半。

• AlphaFold 做的事是复现：有人测出一个结构、存进 PDB 数据库，模型学会输出同样的结构。Pushmeet 原话是"我们并不知道蛋白质真正的基态是什么，也不知道它结构的真实分布"。
• 蛋白质不是积木：Pushmeet 说自己嘴上常说"蛋白质是 building blocks"，但"我其实不信这句话"——蛋白质会无序、会随环境变形，这些 AlphaFold 都没碰。
• 他的担心很具体：正因为外界以为解决了，他专门提醒"别因为觉得做完了就停掉蛋白质结构和动力学的经费，我们才刚开始"。

两位嘉宾都反对"我是建模派"或"我是产数据派"这种站队，Pushmeet 把这叫"用宗教方式看问题"。

• AlphaFold 当年选建模，是因为数据加不动：全球科学家几十年攒下的 PDB 数据"价值无法估量"，想再扩大一个数量级根本不现实，所以只能把力气花在模型上。
• 细胞基因组学反过来：做"虚拟细胞"时他们发现数据根本不够，于是转向先组织社区一起产数据。同一个团队，两次选择相反。
• Sal 的"垃圾堆"经验：训练蛋白质语言模型时，他用的是宏基因组序列——"我保证里面很多根本不是完整蛋白质"，但模型设计真实蛋白质的能力反而变强了。他的结论是：别只挑最干净的数据，也别只堆最容易生成的数据。

Sal 说蛋白质语言模型的内部表示里，除了结构，还能读出功能和运动信息，这些是训练时没专门教的。

• 可解释性分对象：Pushmeet 认为 AlphaFold 2 对人类大脑不可解释，但对一个更大的模型可能可解释——"可解释性取决于谁来解释"。
• 真正必须搞懂的是行为边界：AlphaFold 2 的置信度分数当时没校准好，如果它自信地给一个错答案，科学家可能白干一年。Pushmeet 说这种"行为刻画"不做，模型不是帮忙而是害人。
• Sal 的自行车比喻：现在的模型像在给自行车的一根辐条建模，而人们真正想懂的是整辆车，甚至想拿它去设计皮卡的零件。

"我们不知道蛋白质真正的基态是什么，也不知道它结构的真实分布——我们只是复现了别人存进数据库的那个结构。"

• 如果你在做 AI for Science 的项目，先问一句"我的数据里到底有没有解决这个问题所需的信息"，而不是先问"我该用哪个模型"。Sal 用低质量宏基因组数据训出更好蛋白质模型，说明数据质量和数据信息量是两回事。
• 评估模型时把"行为刻画"当成必做项：搞清楚它在什么情况下会自信地给错答案。AlphaFold 2 的置信度未校准曾让科学家白干一年，这个坑在任何高风险 AI 应用里都会重演。